Le pilier mitochondrial

Les mitochondries sont vos centrales nucléaires en charge de transformer les nutriments en ATP, l’unité énergétique utilisée par vos cellules, grâce à l’oxygène¹. Il s’agit de petites structures ovoïdes présentes dans le cytoplasme de la cellule et au fonctionnement autonome. Alors que la plupart des organismes unicellulaires ne possèdent qu’une mitochondrie, une seule cellule du foie humain en contient quant à elle plusieurs milliers. En moyenne, les cellules en possèdent chacune 300 à 400. Seuls les globules rouges en sont dépourvus. Et les centaines de milliards de cellules ne sont pas de trop pour produire, tenez-vous bien, plus de 6 kg d’ATP par jour rien que pour le cerveau humain ! Un seul neurone consomme (au repos) pas moins de 4,7 milliards de molécules d’ATP chaque seconde².

La mitochondrie est par ailleurs le seul organite disposant de son propre ADN, différent de celui qui code chacune de toutes les autres protéines de l’organisme, transmis par la mère et originellement issue d’une bactérie. Vous avez bien lu. Il y a environ 2 milliards d’années, une cellule a en effet englouti une bactérie qui, au lieu d’être détruite, s’est développée en symbiose pour donner naissance à cet organite si particulier qu’est la mitochondrie. Cette spécificité génétique lui permet de fonctionner de manière autonome mais la rend également plus fragile aux mutations génétiques, 10 à 20 fois plus fréquentes que celui de l’ADN du noyau. On parle alors de maladie mitochondriale ou de mitochondropathie.

Le processus de fabrication d’ATP à partir de l’oxygène (et d’ADP) se réalise grâce à un extraordinaire ensemble de réactions enzymatiques et de transport d’électrons entre les deux membranes de la mitochondrie (cette double membrane est issue de la fusion de la cellule originelle et de la bactérie). C’est ce que l’on appelle la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM). Au-delà de la production d’énergie, ces transferts d’électrons sont également au cœur de la régulation du stress oxydatif. La mitochondrie est en effet un générateur important de radicaux libres, ce qui apparait totalement logique puisque c’est elle qui utilise l’oxygène. Toutefois, il en résulte également un jeu dit d’oxydo-réduction entre les différents composés intervenant dans le contrôle du stress oxydatif. Pour faire simple, des mitochondries en bonne santé sont en mesure de renforcer le système de protection des cellules contre le stress oxydatif alors qu’elles l’amenuisent si elles dysfonctionnement. Il s’en suit alors des dommages oxydatifs majeurs, accélérant le vieillissement cellulaire. Ce qui nous permet d’aborder un autre rôle essentiel des mitochondries.

Ces petits organites ovoïdes assurent la fonction de régulateurs de l’horloge interne de la cellule. Ce sont en effet elles qui peuvent décider d’initier la mort prématurée d’une cellule si elles estiment que celle-ci n’est plus en mesure d’assurer ses fonctions. Il s’agit de l’apoptose, dont l’objectif est de permettre à une nouvelle cellule, celle-ci en pleine forme, de prendre le relais. Si toutefois les mitochondries sont altérées, notamment du fait d’un stress oxydatif majeur, ce renouvellement cellulaire est remplacé par une mort cellulaire prématurée. Dans le cas de l’apoptose, les macrophages du système immunitaire vont jouer leur rôle d’éboueurs en engloutissant les résidus cellulaires, sans laisser de traces, au risque le cas échéant d’alerter leurs acolytes du système immunitaire et de déclencher une réponse inflammatoire. Lorsque la cellule meurt de manière anormale, la réaction inflammatoire a bel et bien lieu car le contenu de la cellule se retrouve disséminé dans l’environnement du tissu. L’inflammation est donc initiée. Tout est une question de dosage du stress mitochondrial. Si celui-ci reste mineur et positif, la mitochondrie active sa fusion avec l’une de ses consœurs et va initier de nouvelles mitochondries. La cellule dispose ainsi de mitochondries plus efficaces et plus nombreuses, c’est le principe dit de biogénèse mitochondriale. Si, toutefois le stress est trop important, la mitochondrie se concentre sur sa propre réparation et ses fonctions essentielles (mitophagie) dans l’objectif de ramener au plus vite la cellule à un état d’équilibre (principe d’homéostasie). Cette notion de quantification du stress est déterminante car elle est à la base de l’évolution de la vie. Il s’agit du principe dit d’hormèse que je vous invite vivement à découvrir dans l’article dédié. Les mitochondries sont en effet au cœur de l’hormèse. Il existe d’ailleurs un terme spécifique utilisé pour qualifier son effet sur le fonctionnement mitochondrial, la mitohormèse.

Les mitochondries exercent encore d’autres fonctions, comme la synthèse de neuromédiateurs (monoamines), d’hormones stéroïdiennes à partir du cholestérol ou encore la production de chaleur par le tissu adipeux dit brun. Un bébé prématuré doit par exemple être placé dans une couveuse car il ne dispose pas suffisamment de ce tissu adipeux fonctionnel, les mitochondries n’apparaissant surtout qu’au cours des trois derniers mois de grossesse dans celui-ci.

Maladies de civilisation et mitochondries

En dehors des maladies d’origine génétique, il existe une myriade de troubles fonctionnels, depuis la simple fatigue jusqu’aux pathologies de civilisation, pouvant s’expliquer par une altération des fonctions mitochondriales ou issues de celles-ci. En d’autres termes, le dysfonctionnement des mitochondries peut être autant une cause qu’une conséquence d’un trouble. Au regard de la place centrale de leurs rôles sur la production d’énergie mais aussi sur la gestion du stress oxydatif et donc sur l’inflammation de bas-grade associée, la très grande majorité des maladies métaboliques et neurodégénératives voient leurs fonctions mitochondriales altérées³ : dysfonctionnement endothélial⁴, athérosclérose^5-10, infarctus du myocarde^11-13 (justifiant l’importance du pré-conditionnement que j’évoquerai dans la partie relative à l’hormèse^14,15), l’hypertension artérielle^16-18, l’insulino-résistance et le diabète de type 2^19-21, les maladies d’Alzheimer^22-24 et de Parkinson^25-29, la sclérose en plaques^30,31, les maladies auto-immunes^32-34 ou encore le cancer^35-38. Je développerai par la suite les mécanismes dans les parties concernées. Bien entendu, l’hygiène de vie (ce que nous mangeons, la façon dont nous bougeons, dormons ou gérons nos émotions) module cette réponse, au même titre que l’environnement dans lequel nous évoluons.

Comment prendre soin de vos mitochondries ?

1. Envisager la restriction calorique ou le régime cétogène

L’alimentation est un modulateur clé de l’hormèse mitochondriale, notamment le type de nutriments consommés et la quantité de calories consommées. Pour ces deux raisons, deux modèles alimentaires sont particulièrement mis en avant : la restriction calorique (ou jeûne intermittent, voire jeûne thérapeutique) et le régime cétogène.

La restriction calorique est un outil particulièrement puissant pour stimuler l’hormèse, notamment via notamment le principe dit d’autophagie. Il s’agit d’un processus initié par les cellules en cas de stress majeur, par exemple lors d’un jeûne ou d’une intoxication, et consistant à recycler plus efficacement les « déchets » issus de la dégradation des protéines cellulaires^39-41. Le terme spécifique utilisé dans le cas de mitochondries la mitophagie⁴². C’est un mécanisme cellulaire complexe, dont le but final est de « forcer » l’adaptation en centrant la cellule sur ses fonctions vitales. Une réponse hormétique poussée à son paroxysme^43-47. Au regard des bénéfices attendus et confirmés par de très nombreuses études sur le sujet, réalisées essentiellement in vitro ou chez l’animal (cancer, maladies neurodégénératives, diabète, obésité, infections, etc.)^48-59, il peut facilement paraître séduisant de se lancer dans l’aventure. Attention toutefois, une telle décision nécessite d’être intégrée au contexte de chaque individu, notamment en fonction de votre capacité d’adaptation. Certes, la cellule dispose de pouvoirs incroyables de régénération et le jeûne est un moyen de la stimuler en ce sens. Néanmoins, tout dépend de la capacité de la cellule à revenir à son état d’homéostasie. Des états nutritionnels fortement dégradés comme une dénutrition protéique observée notamment chez certaines personnes âgées, l’existence de pathologies importantes ou encore un état d’épuisement avancé traduisent une faible amplitude d’adaptation face à un tel stress. C’est pourquoi la décision de pratiquer un jeûne thérapeutique de longue durée, pouvant s’étendre parfois sur plus de trois semaines, doit être prise de concert avec un professionnel de santé spécialisé dans cette pratique. La vérité se trouvant souvent dans le principe d’homéostasie, une pratique fait de plus en plus parler d’elle : le jeûne intermittent ou la restriction calorique^60-64. Ces phases d’absence de prise alimentaire permettent en effet de stimuler le processus d’autophagie, mais de manière plus modérée et plus douce qu’un jeûne thérapeutique⁶⁵. Bien équilibré sur le reste de la journée, des habitudes alimentaires incluant ces périodes de jeûne, pouvant durant 15 à 16h toutes les 24h ou pendant 24h une à deux fois par semaine, permettent de renforcer l’activité mitochondriale. A l’inverse, l’excès calorique diminue l’adaptation mitochondriale⁶⁶. Le respect du rythme circadien est toutefois à considérer^67,68. Il est en effet plus indiqué de débuter le jeûne en soirée pour le terminer le lendemain midi, plutôt que de jeûner tout au long de la journée. En clair, mieux vaut supprimer le dîner (ou souper) que le petit déjeuner.

En privant l’organisme d’une grande majorité des apports glucidiques, le régime cétogène est à l’origine d’une production importante de corps cétoniques, en particulier le β-OHB. Au-delà de son effet protecteur contre les dommages oxydatifs, ce composé est reconnu pour stimuler l’activité et le nombre de mitochondries. Par ailleurs, le β-OHB possédant la capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, il s’avère particulièrement efficace sur l’activité des mitochondries neuronales. Pour cette raison, il peut être conseillé dans le cas de maladies neurodégénératives ou de troubles tels que l’épilepsie. Le jeûne, s’il est prolongé au-delà de 15 à 24h (la durée étant variable selon l’état des réserves initiales en glycogène), est un autre moyen d’orienter le métabolisme de l’organisme vers la production de corps cétoniques. Toutefois, alors que le régime cétogène maintient un apport de calories via les graisses et les protéines, le jeûne consiste par définition à supprimer totalement toute source calorique. Il en résulte alors une production bien plus importante de β-OHB, qui a tendance à acidifier fortement l’organisme. C’est une des raisons pour lesquelles le jeûne ne peut perdurer au-delà de quelques jours (voire quelques semaines selon les individus et avec l’accompagnement d’un professionnel), à la différence du régime cétogène. Attention, ce dernier n’est pas dénué de conséquences et nécessite donc certaines précautions pour pouvoir être maintenu pendant plusieurs mois (voir article dédié).

2. Limitez la charge glycémique

Les mitochondries sont protégées du stress oxydatif issus des produits de la glycation par des composés spécifiques dits dicarbonyles. Or, pour certains auteurs, les dommages causés par la glycation du dicarbonyle pourraient représenter un point d’initiation au dysfonctionnement mitochondrial, donc à l’amplification du stress oxydatif^69,70. Ainsi, au-delà de favoriser une alimentation riche en antioxydants, la limitation des variations de glycémie au cours de la journée représente un axe de préservation de l’intégrité des mitochondries. Je vous conseille donc de vous reporter aux conseils relatifs à la charge glycémique.

3. Renforcez votre statut en antioxydants

La plupart des antioxydants sont de puissants modulateurs mitochondriaux, en particulier les composés phénoliques ou polyphénols. Leurs propriétés sont d’ailleurs dû à leurs effets « stresseurs » vis-à-vis des mitochondries. Produits par les plants pour se défendre des agressions d’insectes ou de micro-organismes^71,72, ces antioxydants renforcent le système de protection des cellules de l’organisme contre les dommages oxydatifs⁷³. Les flavonoïdes représentent la catégorie d’antioxydants la plus puissante en ce sens, à l’image de la quercétine présente dans les pommes, l’oignon ou encore le thé^74-76, de l’EGCG du thé vert^77-80, le sulforaphane issu des crucifères, la curcumine du curcuma⁸¹, le kaempférol des fraises⁸², du trisulfure de diallyle de l’ail ou encore du resvératrol contenu dans les petites baies foncées comme le raisin⁸³. Ce composé de la grande famille des polyphénols est considéré comme un puissant protecteur mitochondrial^84-86. Une des principales propriétés du resvératrol est sa capacité à moduler in vitro et chez le rongeur le potentiel redox des mitochondries en interagissant avec l’enzyme SOD^87,88. Alors plus efficace, cette dernière réduit le niveau de stress oxydatif. Le resvératrol stimule par ailleurs la biogénèse mitochondriale en activant les sirtuines (SIRT1), PGC-alpha et le processus d’autophagie^89-92. De nombreuses études animales ont mis en évidence un bénéfice de l’apport de resvératrol sur les fonctions mitochondriales, par exemple dans le cas de la maladie d’Alzheimer^93-96, de Parkinson^97-99, de Huttington¹⁰⁰ ou de Charcot¹⁰¹. Néanmoins, les bénéfices des essais cliniques menés chez l’homme sont insuffisants pour le considérer comme un antioxydant de référence. En effet, bien qu’il ait toute sa place dans un modèle santé et que les études montrent un effet positif sur l’activité des mitochondries, les paramètres cliniques analysés ne sont pas améliorés pour autant^102,103. Toutefois, tous les polyphénols sont globalement bénéfiques. Par sa richesse en antioxydants, l’alimentation méditerranéenne représente une solution optimale également pour le pilier mitochondrial. Une étude menée auprès de 43 patients obèses dans le cadre de la cohorte PREDIMED a par exemple mis en évidence l’effet positif du régime méditerranéen sur la régulation des sirtuines¹⁰⁴. Un modèle alimentaire spécifique associant les principes de l’alimentation méditerranéenne avec le régime cétogène, fait également l’objet d’attentions particulières ces dernières années. Son objectif est en effet séduisant sur le papier dans la mesure où il concilie les bénéfices du régime cétogène et d’une partie de l’alimentation méditerranéenne, par exemple dans le cas de la maladie de Charcot¹⁰⁵. Les publications sont toutefois peu nombreuses à ce jour.

Privilégier des fruits et légumes d’origine biologique et si possible de permaculture, en mangeant la peau si vous la tolérez, permet de renforcer leurs teneurs en polyphénols. Attention, le recours à des compléments alimentaires riches en antioxydants présents sous forme unitaire et à très forte dose peut exercer un effet hormétique délétère, notamment chez les personnes déjà sujettes à un stress oxydatif important^106-109.

4. Attention aux contaminants

Au regard du rôle déterminant de la mitochondrie dans la survie cellulaire, il apparait logique que cet organite fasse partie des cibles potentielles de certains biocides dans l’objectif de limiter le développement de certains végétaux, champignons et autres êtres vivants. Même s’ils ne sont pas systématiquement reconnus, des liens sont bel et bien établis entre le développement de certaines pathologies et l’usage de pesticides par altération du fonctionnement mitochondrial chez l’homme. On peut ainsi citer le paraquat¹¹⁰, notamment impliqué dans l’augmentation des risques de maladie de Parkinson^111-115, le tristement célèbre glyphosate^116-122, le dicamba (utilisé depuis plus de 50 ans aux États-Unis, il serait selon certains médias considéré entre 75 et 400 fois plus puissant que le glyphosate et particulièrement volatile)^123-125, le chlorpyrifos (désormais officiellement interdit dans l’Union Européenne mais toujours autorisé en France pour la semence des épinards et aux Etats-Unis)^126-128, l’atrazine (interdit en Europe depuis 2004 mais fait encore partie des pesticides les plus utilisés dans le monde)^129-132, le spinosad (pesticide autorisé en agriculture biologique)^133,134, le roténone (interdit en Union Européenne et aux États-Unis sauf… en agriculture biologique dans la mesure où il provient initialement des plants de légumineuses¹³⁵. On le retrouve également dans les bananes d’origine biologique importées)^136,137, le trichlorfon (insecticide interdit en France et dans la plupart des pays. Il peut toutefois être retrouvé sous forme de préparations anti-poux pour le bétail aux États-Unis ou contre les chenilles)^138-140 ou encore le fenpyroximate (plus de 50 pays l’utilisent)^141-144. Il en est de même concernant certains fongicides^145,146, à l’image du Ziram^147-150.

Malheureusement, les habitations ne sont pas épargnées. Selon une étude française publiée en Juillet 2019 par l’équipe du Dr Béranger, sur la base de recherche de 276 pesticides, 125 ont été retrouvés dans les poussières intérieures, en ville comme à la campagne¹⁵¹.

Les composés perfluorés, présents notamment dans le téflon, font également partie des perturbateurs mitochondriaux^152,153.

Les mitochondries sont également fragilisées par les excès de métaux lourds, notamment du mercure, du cadmium et du cuivre¹⁵⁴. A très faible dose, ces cations exercent un léger effet pro-oxydatif plutôt favorable à l’activité des mitochondries via l’effet hormétique¹⁵⁵. Le cuivre est également un cofacteur de deux enzymes à l’action antioxydante et présentes dans la mitochondrie (COX et SOD1). A l’inverse, un excès de cuivre est reconnu pour exercer un effet pro-oxydatif majeur au sein de la mitochondrie^156,157, il s’agit d’ailleurs d’une des caractéristiques de la maladie de Wilson, une maladie génétique à l’origine d’une surcharge en cuivre dans le foie et dans le cerveau^158,159. Le mercure, présent en grande quantité dans les amalgames dentaires, est également bien connu pour épuiser les réserves en glutathion réduit et, de ce fait, favoriser le stress oxydatif. Il est également à l’origine d’un épuisement des réserves en sélénium pourtant essentiel au bon fonctionnement des enzymes antioxydantes¹⁶⁰. Le mercure apparait donc particulièrement délétère pour les mitochondries, notamment au niveau rénal^161,162. L’aluminium et ses adjuvants sont amplement pointés du doigt comme de potentiels responsables de l’atteinte mitochondriale neuronale (mais aussi hépatique et cardiaque), en particulier quand ils sont utilisés sous forme de nanoparticules^163-166. Une telle action explique en partie son implication dans le développement de maladies neurodégénératives, notamment d’Alzheimer^167,168. Le cadmium et l’arsenic inorganique sont également à rajouter sur la liste^169-172.

Les additifs ne sont pas en reste, à l’image du sorbate de potassium et de l’aspartam^173,174 ou encore du polysorbate 80¹⁷⁵. Il en est de même concernant les contaminants : phtalates^176,177, bisphénols A^178-181 et S¹⁸², dioxines^183,184,182 ou encore PCB^185,186.

5. Alcool : avec modération 

Pour faire simple, l’alcool est une molécule toxique pour les mitochondries^187,188. Elles y sont en effet particulièrement sensibles dans la mesure où ce sont elles qui métabolisent l’acétaldéhyde (la molécule toxique issue de l’alcool) en acétate via une enzyme spécifique (ALDH). La forme activée de l’acétate, l’acétyl-CoA, peut alors servir à la synthèse de corps cétoniques et d’acides gras, expliquant d’ailleurs la prise de poids potentielle en cas de consommation importante^189,190. Un des principaux mécanismes en jeu dans la toxicité de l’éthanol est son effet pro-oxydatif, notamment sur les mitochondries neuronales¹⁹¹, hépatiques et cardiaques^191,192. Une consommation importante d’alcool initie alors un véritable cercle vicieux : l’éthanol favorise la production de radicaux libres à l’origine d’altérations des fonctions mitochondriales, qui génèrent elles-mêmes encore davantage de stress oxydatif. Il en résulte ainsi une perméabilité anormale des membranes mitochondriales qui deviennent plus sensibles aux autres toxiques potentiels. Ce processus amène progressivement à une augmentation des risques de mort neuronale. Les dommages mitochondriaux induits par l’alcool seraient particulièrement importants au cours de la vie intra-utérine¹⁹³, mais aussi pendant l’adolescence¹⁹⁴.

6. Bougez !

L’activité physique est également un excellent moyen de renforcer autant le nombre de mitochondries que leur efficacité^195,196. Les adaptations varient selon la nature des fibres sollicitées et de l’effort réalisé, mais tout type d’activité est bénéfique, que ce soit en endurance, en résistance (exercice de force) ou en associant des périodes courtes à haute intensité (de type HIIT)^197,198. Toutefois, le principe hormétique prévaut également en matière de pratique sportive. Une activité trop importante peut en effet apparaitre délétère pour vos mitochondries¹⁹⁹. Elle permet par ailleurs de réduire la perte de masse musculaire induite par la restriction calorique chez les personnes âgées²⁰⁰. On peut donc conclure que, oui, faire du sport conserve… vos mitochondries !

7. Prenez soin de votre sommeil

Au même titre que vous, vos mitochondries ont besoin de profiter d’un bon sommeil récupérateur. La dette de sommeil altère les fonctions mitochondriales²⁰¹ et la quantité de métabolites potentiellement neurotoxiques, notamment par l’intermédiaire du stress oxydatif^203,203. Or, la mélatonine est une hormone qui, au-delà de réguler les cycles veille-sommeil²⁰⁴, possède également une très forte activité antioxydante. Elle est produite à 80% par la glande pinéale où elle exerce localement son effet de régulation sur le rythme circadien, mais elle est également synthétisée par les mitochondries pour y exercer un effet antioxydant au sein de nombreux tissus. Certains aliments en contiennent d’ailleurs de faibles quantités, à l’image du riz, des fruits (fraises, kiwis, pommes, ananas, bananes, etc.) ou encore des graines, mais elle est détruite par la chaleur. L’alimentation ne représente donc pas une source significative pour couvrir vos besoins.

En cas de difficulté d’endormissement ou de décalage horaire (jetlag), une supplémentation de mélatonine à hauteur de 2 à 3 mg par jour a démontré de légers bénéfices. Elle est à prendre environ 1h avant le coucher. L’usage de la mélatonine est autorisé en complément alimentaires dans des dosages inférieurs à 2mg/j, elle est considérée comme médicament au cas d’apports plus élevés.

En cas de douleurs de type neuropathique, la mélatonine peut diminuer la fréquence et l’intensité des syndromes douloureux, y compris en cas de migraines^205,206. Les dosages utilisés sont alors différents de ceux indiqués contre les troubles de l’endormissement, à savoir au moins de 5 à 10mg/j²⁰⁷.

En cas de pathologie inflammatoire ou immunitaire chronique, la mélatonine exercerait un rôle immunitaire « tampon », à savoir plutôt de type anti-inflammatoire en cas d’inflammation aigue exacerbée et, à l’inverse, des effets de stimulation immunitaire en cas d’immunosuppression ou de maladie auto-immune²⁰⁸. Elle serait donc à éviter en cas de polyarthrite rhumatoïde, de lupus ou de diabète de type 1. Dans le cadre des maladies neurodégénératives, elle apparait plutôt régulatrice de l’inflammation de bas-grade²⁰⁹, sauf lorsque la pathologie est présente à un stade avancé (de maladie d’Alzheimer par exemple) dans laquelle elle initierait plutôt un cercle vicieux. Les résultats dans le cas de la sclérose en plaques sont hétérogènes, notamment en fonction de l’existence d’autres facteurs inflammatoires et des effets multiples de la mélatonine. Les protocoles expérimentaux incluent parfois des doses de 300 mg/j dans le cas de maladies neurodégénératives lourdes comme la maladie de Charcot pendant 2 ans, sans pour autant que des effets secondaires soient constatés²¹⁰.

Il n’a pas été démontré de risques de dépendance ou de sevrage à l’arrêt, contrairement aux somnifères. La mélatonine est très bien assimilée²¹¹. Lipophile, elle est à consommer plutôt avec des aliments gras mais pauvres en glucose et en protéines. Il existe des formes spécifiques de mélatonine, par exemple à prendre en sublingual pour favoriser son assimilation en shuntant le circuit digestif. Certains laboratoires proposent également des formes dites retards ou prolongées. La durée de demi-vie de la mélatonine étant courte et très variable selon les individus²¹², cette forme galénique permet de libérer progressivement la mélatonine^213,214, dont le pic de production se déroule normalement entre 2 et 4h du matin^215,216.

8. Prenez soin de vos émotions

Sans surprise, le stress psychologique interagit avec l’activité mitochondriale. La mitochondrie peut être considérée comme une cible mais aussi comme un médiateur du stress²¹⁷. Selon le principe de l’hormèse, un faible niveau de stress, positif ou négatif, génère un mécanisme d’adaptation à cette situation pour mieux y faire face par la suite²¹⁸. A l’inverse, en cas de dysfonctionnement mitochondrial initial, un stress important pourrait orienter l’organisme vers un processus pathologique^219,220. Par ailleurs, que le stress aigu augmente les fonctions mitochondriales apparait cohérent dans la mesure où les hormones produites pendant cette période ont pour objectif de lutter ou de fuir, le besoin en énergie est alors accru. Certaines hormones stéroïdes comme le cortisol sont d’ailleurs produites par les mitochondries^221,222. Plusieurs études ont également mis en évidence des dysfonctionnements mitochondriaux chez les personnes souffrant de troubles psychiatriques^223,224. Même s’il ne s’agit pas de l’origine du trouble, une altération de leurs fonctions détériore les fonctions synaptiques et peut donc contribuer à l’augmentation des symptômes à long terme²²⁵ en accentuant la neuro-inflammation^{220,226,227,228}. Il existe par ailleurs des atteintes spécifiques de neuromédiateurs en fonction du mécanisme à l’origine de l’altération mitochondriale²²⁹. Cette dernière pourrait par ailleurs contribuer au processus de perte des capacités intellectuelles dans le cadre de pathologies comme l’autisme ou la trisomie 21²³⁰. La pratique de techniques de gestion du stress peut avoir des effets positifs sur les fonctions corporelles en quelques minutes. Pratiquées régulièrement, ces techniques régulent à la hausse les gènes réduisant les dommages oxydatifs et à la baisse ceux favorisant l’inflammation tout en soutenant la production d’ATP²³¹. Les études menées chez l’homme et les essais cliniques de qualité permettant d’établir un lien entre le stress chronique ou les troubles psychiatriques et les fonctions mitochondriales sont toutefois encore peu nombreux. Les études disponibles présentent souvent des limites méthodologiques, notamment l’impossibilité de mesurer l’activité mitochondriale cérébrale de manière spécifique. Il s’agirait donc, pour certains auteurs, d’une conséquence davantage que d’une cause d’altération des mitochondries²³².

9. Une petite douche froide ?

Connaissez-vous la thérapie par le froid et la méthode Wim Hof, également surnommé Ice-Man ? Il est devenu célèbre grâce à son extraordinaire capacité à résister au froid, en grimpant par exemple l’Everest jusqu’à 7400 m en short ou encore en restant plus d’une heure dans un tube rempli de glace. Pour réaliser de tels exploits, cet homme associe toutefois à l’exposition au froid des techniques de méditation et de respiration dont l’hyperventilation. Utiliser le froid pour guérir ne date pourtant pas d’hier. Le premier texte médical relatant les bienfaits de l’hypothermie daterait de 3500 ans avant J.C.²³³. Le principe consiste à faire baisser la température corporelle à 35 voire 32°C, pour diminuer l’irrigation sanguine et générer ainsi une hypoxie, soit un stress hormétique majeur. Il en résulte de nombreux bénéfices potentiels, comme l’activation mitochondriale, la diminution du stress oxydatif, la réduction de la perméabilité de la membrane hémato-encéphalique, la diminution du métabolisme de base ou encore un effet anticoagulant^234-239. Cette méthode fait d’ailleurs partie des techniques documentées pour réduire les conséquences des arrêts cardiaques^240,241, de l’hypoxie périnatale^242-244 ou encore des traumatismes crâniens^245-247. Il s’agit toutefois ici de situations d’urgence. Se pose alors la question de l’intérêt de créer un stress thermique chez les personnes en bonne santé. Plusieurs études menées in vitro concluent en un bénéfice de l’hypothermie lors d’infections génératrices de neuro-inflammations²⁴⁸ ou en cas de neurotoxicité²⁴⁹. Au regard des études menées chez l’animal, le cerveau apparait en effet particulièrement tolérant au choc thermique^250-253, les effets secondaires répertoriés chez l’homme étant mineurs et dépendants du niveau de stress thermique, critique surtout en-dessous de 32°C. Les études animales ou in vitro sur des cellules neuronales humaines confirment l‘extraordinaire adaptabilité des mitochondries à l’hypothermie^254-256. Cette propriété permet d’ailleurs à certaines populations de vivre en altitude avec des variations de disponibilité en oxygène²⁵⁷, par exemple tibétaines ou éthiopiennes^258,259. L’augmentation de la production d’EPO tant convoitée par les sportifs réalisant des stages d’entraînement en altitude en est également une illustration parfaite²⁶⁰.

Au-delà de la restauration d’une fonction mitochondriale optimale par effet hormèse, le stress intermittent induit par le froid chez l’animal permet également d’augmenter le taux de tissu adipeux brun, à l’origine d’une dépense énergétique plus importante grâce aux mitochondries (du fait des frissons) parfois jusqu’à 80%^261-263. Elle est associée à une meilleure combustion des graisses par augmentation du taux d’adiponectine, aux propriétés par ailleurs anti-inflammatoires^264-266. Il en résulte également une augmentation de la stimulation immunitaire²⁶⁷ du fait d’une plus forte sensibilité de la réponse inflammatoire, en particulier neuronale^268,269. La pratique d’un effort physique dans le froid représente d’ailleurs une solution optimale pour soutenir l’immunité si celui-ci est modéré et de courte durée (40min)²⁷⁰. Afin de crédibiliser sa démarche, Wim Hof a cherché à prouver l’efficacité de son protocole grâce à une publication dans la sérieuse revue PNAS en 2014. Les résultats apparaissent favorables de prime abord à l’amélioration du système immunitaire. Toutefois, la rigueur scientifique de cette étude est faible (échantillon de 24 personnes, uniquement des hommes, arrêt d’une partie d’entre eux, évaluation subjective des symptômes, absence de placebo, etc.). Par ailleurs, n’oublions pas que la méthode Ice-Man associe au froid de la méditation, dont les bénéfices sur l’immunité sont eux parfaitement bien établis²⁷¹.

La mise en place d’une telle hygiène de vie n’a pas vocation à se faire de manière brutale, encore une fois le principe de l’hormèse prévaut. Un choc trop important peut générer un véritable choc physiologique à l’origine d’une augmentation de la fréquence cardio-respiratoire et de la tension artérielle, potentiellement mortel et connu sous l’expression de cold shock response^272,273. L’adaptation doit donc être progressive. Vous pouvez commencer par laisser une partie de votre corps (par exemple vos pieds) sous l’eau froide lors de votre douche, avant de passer au corps entier au fil des jours et d’adapter la durée selon votre tolérance. Au bout de quelques semaines, les bains à l’eau froide, voire glacés pourraient être les prochaines étapes.  Sur le long terme, cette exposition intermittente au froid ne serait pas dénuée d’effets délétères, comme par exemple une augmentation de la résistance à l’insuline chez le rat²⁷⁴. Toutefois, ces résultats sont issus de stress dont l’intensité est nullement reproductible chez l’homme, à l’image de souris laissées 6h par jour dans une eau à 4°C pendant 2 semaines²⁷⁵.

10. Connaissez-vous la lumière rouge proche infrarouge (NIR) ?

Savez-vous que vos mitochondries sont sensibles à la lumière rouge dite proche infrarouge (NIR) ? Il existe d’ailleurs une technique développée à partir de cette propriété, la photostimulation mitochondriale ou photobiomodulation. Elle reprend d’ailleurs le principe de la photosynthèse des plantes, consistant à absorber l’énergie issus des photons du spectre visible et invisible. Selon certaines études, des longueurs d’ondes spécifiques seraient en mesure d’initier ce mécanisme également au sein de cellules non photosynthétiques chez les mammifères^276-283, l’objectif étant d’augmenter la production d’ATP^284,285 et de stimuler l’hormèse mitochondriale^286-289. Cette photosensibilité serait une propriété commune à tous les animaux, leur permettant de favoriser la production d’énergie à l’aube, période au cours de laquelle la lumière rouge-orange est la plus forte^290,291. La lumière rouge et proche infrarouge agit sur une enzyme de la chaîne respiratoire mitochondriale jouant alors le rôle de photorécepteur, la cytochrome C oxydase^{292,293,286,294-300}. Les cellules les plus réactives à cette thérapie semblent être les cellules cancéreuses, les fibroblastes et les cellules épithéliales, en particulier lorsqu’elles sont en phase de prolifération, donc en état pro-oxydatif^301,302. Pour cette raison, les dermatologues et les chirurgiens font partie des spécialités médicales y ayant davantage recours, par exemple pour optimiser la qualité de la cicatrisation ou en cas de troubles de la pigmentation comme le vitiligo^303-305. La pertinence de cette méthode reste débattue au sein de la communauté scientifique pour d’autres indications au regard des résultats souvent contradictoires. Cette méthode a pourtant fait l’objet de publications récentes concernant un bénéfice potentiel en cas d’atteintes cérébrales³⁰⁶, de maladie d’Alzheimer³⁰⁷, de traumatismes cérébraux^308,309, de dépression³¹⁰, de fractures^311-313, de syndrome de Raynaud³¹⁴, d’hypothyroïdies^315-317, de douleurs chroniques^318,319, de tendinopathies³²⁰, de troubles de la fertilité chez l’homme^321,322 ou encore d’acné³²³. Pour faire simple, tous les troubles en lien avec un dysfonctionnement mitochondrial ! Attention, l’usage thérapeutique de ces ondes semble augmenter les besoins en caroténoïdes et en particulier en lycopène³²⁴. Par ailleurs, un échauffement supérieur à 39°C accroit de manière importante le stress oxydatif et doit donc être évité^325,326. Des start-ups se lancent sur ce marché émergent pour proposer des appareils, à l’image de la société Cytoled.

Que penser des compléments alimentaires ?

Il n’existe pas de compléments alimentaires permettant d’augmenter l’activité mitochondriale en l’absence de déficit des micronutriments. Seule la restauration d’un statut optimal justifie le recours à une supplémentation. Tout dépend donc de votre situation personnelle et en particulier de votre niveau de protection antioxydante. La priorité est en effet de permettre à votre organisme de gérer positivement l’hormèse mitochondriale, donc le stress oxydatif associé aux sollicitations. Je ne peux donc que vous recommander de suivre en priorité l’ensemble des recommandations visant à renforcer vos apports en antioxydants (voir votre indice relatif au stress oxydatif et les conseils associés).

Voici mes recommandations par ordre de priorité : 

1. Le Coenzyme Q10 : à hauteur de 300 mg/j minimum, voire 2400 mg/j selon les études et les indications. Cette supplémentation est prioritaire en cas d’antécédents cardiovasculaires³²⁷, notamment d’insuffisance cardiaque^328-332, d’hypertension artérielle^333-339, de myocardite³⁴⁰, d’infarctus du myocarde^341-345 ou de prise de statines^346-353. Attention, le coenzyme Q10 peut interagir avec des traitements anticoagulants du fait de sa structure biochimique proche de la vitamine K2, en particulier avec la warfarine³⁵⁴. D’autres études ne montrent néanmoins pas d’effets355. Dans le doute, ce paramètre devra être surveillé. Elle également indiquée en cas de diabète de type 2^356-359, de maladie de Parkinson^360-362, maladie d’Alzheimer³⁶³, maladie de Huntington³⁶⁴, ataxie de Friedreich^365-367, sclérose en plaques^368-371, fibromyalgie^372,373, maladie de la Peyronie^374,375 et troubles de la fertilité masculine^376-379. Les personnes âgées, véganes et/ou sportives présentent un risque majoré de déficit. L’idéal est de réaliser un dosage sanguin en CoQ10 même si la fiabilité de ce dernier n’est pas totale. Pour en savoir davantage sur le CoQ10, je vous invite à découvrir votre indice correspond à ce micronutriments et l’article Comment choisir et bien utiliser votre complément alimentaire à base de CoQ10 ? 

2. Le glutathion. Il s’agit sans aucun doute du principal antioxydant de la mitochondrie. Pour en savoir davantage sur la façon d’optimiser votre statut, je vous invite à découvrir l’article Comment choisir et bien utiliser votre complément alimentaire à base de glutathion ?

3. La vitamine D agit en tant qu’antioxydant protecteur de la mitochondrie^380,381. Un déficit est d’ailleurs associé à une altération de la consommation d’oxygène et à un dysfonctionnement mitochondrial^382-384. Cet effet serait attribué à une meilleure capacité de la mitochondrie à métaboliser les lipides en ATP³⁸⁵, la vitamine D3 étant considérée par certains scientifiques comme le « gardien » de l’activité de la chaîne respiratoire^386,387. Elle semble également faciliter l’autophagie et le renouvellement mitochondrial^388,389. Je vous invite donc à découvrir votre indice Vitamine D et les conseils associés Comment optimiser votre statut en vitamine D ?

4. Surveillez votre taux de fer. Savez-vous que les mitochondries sont les principaux organites en charge d’utiliser et d’accumuler le fer ? Dans les cellules du foie (de rongeurs), la concentration de fer disponible est par exemple deux fois plus concentrée au sein des mitochondries comparativement au cytosol³⁹⁰. Un tel mécanisme n’a rien du fruit du hasard. Le fer joue en effet un rôle de cofacteur des protéines dites fer-soufre nécessaires au bon fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale³⁹¹. La capacité des cellules cancéreuses à concentrer davantage de fer dans leurs mitochondries (engendrant par voie de conséquence une déplétion en fer dans le cytosol) est d’ailleurs considérée comme un mécanisme potentiellement impliqué dans le développement tumoral^392,393. 20% du fer cellulaire total de l’organisme ont par exemple été retrouvés dans des cellules tumorales pulmonaires³⁹⁴. Le fer est également indispensable à la synthèse de l’hème, qui dépend elle-même des mitochondries. Un manque de fer altère fortement le fonctionnement de ces organites, en diminuant notamment l’efficacité de la néoglucogénèse et en modifiant leur morphologie^395,396. A l’inverse, l’excès de fer est à l’origine, non seulement d’une atteinte de l’ADN mitochondrial par le stress oxydatif majeur qu’il génère, mais également d’une baisse de production d’ATP^397,398. L’hépcidine est une hormone régulatrice des flux de fer dans l’organisme particulièrement étudiée. Son métabolisme semble fortement impliqué dans la capacité des cellules à limiter la toxicité des excès de fer sur les mitochondries³⁹⁹. Je vous invite à découvrir votre indice Fer et les conseils associés Comment optimiser votre statut en Fer ?

5. L’acide alpha-lipoïque : entre 100 et 1200 mg/j selon les études et surtout votre portefeuille. Il s’agit en effet d’un complément alimentaire particulièrement onéreux, l’apport optimal étant d’au-moins 600mg/j⁴⁰⁰. Des cas de déficit primaire (atteinte mitochondriale d’origine génétique) ont été décrits lors d’épilepsie, d’hypotonie musculaire ou encore d’acidose lactique⁴⁰¹. Une supplémentation de 600 mg d’acide R-alpha-lipoïque a amélioré de manière significative l’activité mitochondriale de patients atteints de maladie génétique. Les autres indications sont essentiellement le diabète pour son activité insulinomimétique^402-405 et pour prévenir les complications du diabète, en particulier les rétinopathies, les neuropathies et autres maladies vasculaires^406-408. Globalement, les bénéfices de l’acide alpha-lipoïque pour limiter les complications vasculaires du diabète demeurent discutés^409-411. Une supplémentation chronique mais de manière intermittente semble une piste bénéfique⁴¹². L’acide alpha-lipoïque est également connu pour ses propriétés neuroprotectrices et régulatrices des voies de l’inflammation^413,414, notamment en cas de sclérose en plaques⁴¹⁵, de maladie d’Alzheimer⁴¹⁶, de maladie de Parkinson^417,418, de menace de fausse couche au cours de la grossesse (saignements intra-utérins, hématomes sous-chorioniques) surtout au cours du premier trimestre^419-421 ou de prise de statines⁴²² surtout en cas d’hypertension artérielle^423,424. Pour en savoir davantage sur l’acide alpha-lipoïque, je vous invite à découvrir l’article Comment choisir et bien utiliser votre complément alimentaire à base d’acide alpha-lipoïque ?

6. La carnitine : un intérêt de la L-carnitine a  été mis en évidence en cas de maladies neurodégénératives^425-428, sclérose en plaques^429-431, maladie de Parkinson^432-437, de maladie d’Alzheimer^438,439. Toutefois, les études qualitatives menées chez l’homme manquent à ce jour. Au regard du rôle physiologique que joue la L-carnitine envers la mitochondrie et son effet neuroprotecteur par réduction du stress oxydatif, proposer 2 à 3 g (en plusieurs prises) d’acétyl-L-carnitine en cas d’atteinte neuro-inflammatoire pourrait apparaître comme une stratégie nutritionnelle cohérente. Comme pour le CoQ10, des interactions avec la warfarine ont toutefois été identifiées^440,441. Si vous êtes concerné(e) par une prise d’anticoagulants, je vous invite donc à demander conseil à votre médecin. Mais, et c’est le point essentiel, la L-carnitine d’origine alimentaire (ou via une supplémentation) augmente fortement les taux de TMAO par l’intermédiaire du microbiote intestinal. Il s’agit d’un composé aujourd’hui considéré comme un marqueur de risques cardiovasculaires⁴⁴². Les auteurs concluent, à juste titre, sur le fait que si elle est nécessaire, une supplémentation doit se faire de manière ponctuelle et idéalement par voie intraveineuse pour éviter tout passage de la carnitine par le microbiote intestinal.

7. La créatine est bien connue du monde sportif pour augmenter la force musculaire, mais elle a également démontré son intérêt en cas de myopathie et globalement de maladie mitochondriale^443-446. Elle permet en effet de maintenir l’intégrité de la mitochondrie en agissant comme un régulateur potentiel de la synthèse musculaire^447-449. Les composés toxiques pour les mitochondries (antimycine A, chloramphénicol, carbonylcyanure m-chlorophénylhydrazone, bromure d’éthidium, myxothiazol, roténone, oligomycine) inhibent par exemple le processus de synthèse des cellules musculaires⁴⁵⁰. Toutefois et même si les études chez l’animal étaient prometteuses⁴⁵¹, les essais cliniques menés chez l’homme et visant à étudier les effets de la créatine dans le cas de maladies neurodégénératives ne se sont pas avérés concluants⁴⁵².

8. La vitamine B3 est impliquée dans le fonctionnement mitochondrial en tant que précurseur d’un composé essentiel à la chaîne respiratoire mitochondriale, le NAD+. Les œufs, la viande, le poisson ou les œufs en contiennent en quantité significative. Un déficit génère, in vitro ou chez l’animal, une augmentation des risques de complications neuropathiques du diabète^453,454, de maladies neurodégénératives^455,456 comme la sclérose en plaques⁴⁵⁷ ou de maladie d’Alzheimer^458-460, d’ischémie cérébrale⁴⁶¹ ou encore d’inflammation de bas-grade⁴⁶². Toutefois, une supplémentation ne se justifie qu’en cas de déficit, d’alcoolisme chronique, d’avancée dans l’âge et/ou d’inflammation chronique. Un complément alimentaire dérivant de la vitamine B3 est proposé depuis quelques années sur le marché, la nicotinamide riboside. Les études menées chez l’homme montrent bien une augmentation des taux de NAD+ à la suite d’une supplémentation en nicotinamide riboside entre 500mg et 2g/jour. Toutefois, cette situation ne se traduit pas par une amélioration significative de l’état clinique des participants, autant sur les fonctions musculaires, que cardiovasculaires ou insuliniques^463-467, sans compter sur le fait que de nombreux auteurs d’études présentent des conflits d’intérêts⁴⁶⁸. Je vous invite à découvrir votre indice Vitamines du groupe B et les conseils associés Comment optimiser votre statut en Vitamines du groupe B ? Vous y trouverez également des conseils relatifs à aux vitamines B2 et B9 (folates)^469,470 également essentielles au bon fonctionnement mitochondrial.

9. Les oméga 3 à longue chaîne (EPA et DHA) modulent la composition en phospholipides des membranes mitochondriales, ce que l’on nomme le phospholipidome^471,472. Selon une étude menée auprès de 18 adultes, la supplémentation en oméga 3 pendant 12 semaines à hauteur de 2g d’EPA et 1g de DHA par jour a permis d’augmenter la teneur des membranes mitochondriales des cellules musculaires de respectivement 450 et 320%. Une telle réorganisation a engendré une augmentation de leur production de radicaux libres du fait d’une meilleure activité, sans toutefois augmenter les dommages oxydatifs⁴⁷³. Chez l’animal, la supplémentation en oméga 3 permet également, par des mécanismes mitochondriaux, de retarder le vieillissement neuronal⁴⁷⁴, d’améliorer les fonctions endothéliales⁴⁷⁵, la sensibilité à l’insuline476 ou encore le syndrome NASH⁴⁷⁶. Toutefois, l’activité mitochondriale semble davantage modulée par la quantité de lipides consommés que par leur nature⁴⁷⁷. Je vous invite à découvrir votre indice Oméga 3 et les conseils associés Comment optimiser votre statut en Oméga 3 ?

10. Le PQQ et le D-Ribose : malgré leur spécificité d’action sur le fonctionnement mitochondrial, l’intérêt d’une supplémentation n’a pas été avéré sauf en cas d’insuffisance cardiaque (3 à 5g de D-Ribose)^478,479. A noter, le PQQ est naturellement présent dans l’alimentation⁴⁸⁰, en particulier dans le lait maternel humain et dans le cacao. Découvrir l’article Que penser des compléments alimentaires à base de PQQ et de D-Ribose ?

Anthony Bertou

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